【摘要】阅读是由于组成大脑的不同认知元件的共同作用才得以实现的。阅读障碍一种常见的神经系统发育障碍，其患病率为5–12%。从基因表型水平研究来看，遗传因素对阅读障碍的影响约占了80%。采用基因的连锁分析也有同样的发现，在一些染色体的特定区域发现了变化，它们是1p34–p36, 6p21–p22, 15q21 和 18q11等。最近有四个候选基因6p21–p22等,通过基因的连锁不平衡和染色体断点的克隆已被证实与阅读障碍有关系。本文就近期有关阅读障碍的研究做一简要总结，以及对未来研究的展望。
【关键词】阅读障碍；遗传学；研究进展

Evolving landscape of Genetics to the Dyslexia

WANG Limei2, YANG Zheng1,ZHANG Xiao1
(1. The experimental technology center of chengdu medical college; 2. 2004 clinical A class, chengdu Sichuan province , PR, china 610081)

Abstract: At the phenotypic level, various cognitive components enable reading. Dyslexia is among the most common neurodevelopmental disorders, with a prevalence of 5–12%.Depending on the phenotype dimension investigated, inherited factors are estimated to account for up to 80%. Linkage findings in dyslexia are relatively consistent across studies in comparison to findings for other neuropsychiatric disorders. This is particularly true for chromosome regions 1p34–p36, 6p21–p22, 15q21 and 18q11. Four candidate genes have recently been identified through systematic linkage disequilibrium studies in linkage region 6p21–p22,and through cloning approaches at chromosomal breakpoints. This review presents a summary of the latest insights into the genetics of dyslexia and an overview of anticipated future developments.
Key words:dyslexia;Genetics;evolving landscape

[基金项目]: 四川省教育厅科学研究基金资助(项目编号:06S012)
作者简介：王丽梅(1985-)，女，云南会泽人，成都医学院2004级临床本科在读学生，研究方向：阅读与记忆的遗传学相关研究。联系电话：13458676478,Email:hk09wlm@yahoo.com.cn
通讯作者：张晓(1959-)，男，广东人，博士，教授，成都医学院实验技术教研室主任，研究方向：神经损伤与阅读记忆的遗传学相关研究。联系电话：13086616376，E-mail:zhangxiao1985007@yahoo.com.cn

阅读障碍( Dyslexia)是一种常见的神经发育障碍，其患病率为5–12%[1]。目前对阅读障碍的诊断有着许多不同的标准，在国际组织对10种疾病分类的定义中，阅读障碍是一种在传统学习和阅读过程中存在着明显缺陷，表现为哪怕是有足够的学习知识的机会，也与正常人有着显著的差异[2]。一项长期的研究显示阅读障碍可能在儿童发育的过程中出现，而随着他们年龄的增长这种阅读上的困难将会消失[3]。阅读障碍的受累者与正常人相比，他们受教育的机会比较低，不被雇佣的高比例，同时还存在着巨大的心理压力[4]。研究表明，在阅读障碍的儿童中约有20%的儿童有注意力缺陷多动症（ADHD），并且一部分人还会有青春期抑郁症；研究还发现社会行为困难者和阅读障碍者也有一定的联系[5]。
Hinshelwood认为阅读障碍存在家族聚集现象 [6]，研究发现，如果一个孩子的父母有阅读障碍，那么他们生出的孩子有阅读障碍的可能性将高达40–60%。在双胞胎的研究中发现，在同等的条件下，双胞胎的患病风险率高[7]。在家族聚集的条件下，遗传学因素在阅读障碍中起着重要的作用[8]。遗传因素在阅读障碍中占了40%-80%，在文字阅读中高达58%，在拼写中高达70%。但是，值得注意的是此次的双胞胎研究所给出的结果中没有考虑环境因素，尽管环境因素对阅读者的影响是比较小的，但是从音韵学上来看，在有阅读和拼写困难者身上受影响的程度却高达14%[9]。性别对阅读障碍是否有影响还是一个有争论的问题，虽然，美国科学家对双胞胎的研究显示男孩和女孩的阅读障碍的患病率都差不多[10]，但是，Harlaar[11]等却发现男孩患病率较女孩的高，流行病学调查也显示男性的患病率是女性的2倍[12]，因此，性别对阅读障碍的影响可能是很大的，在一些IQ指数和认知的评估的资料中也有相关记载[13]。通过对有阅读障碍的家族成员的基因连锁分析发现一些染色体的区域与阅读读障有关，以下将对此进行简要综述。

1 阅读障碍的基因连锁研究

迄今为止，通过对阅读障碍的家族成员的基因连锁分析发现了与阅读困难高发的染色体部位是(DYX1 DYX9)，人类基因组也指出这些易感基因是很可疑的。因此，依靠基因的连锁分析弄清楚与阅读困难有关的认知元件将成为可能。目前，有不少于两个研究小组的结果表明在四个染色体区域的可疑基因1p34–p36,6p21–p22,15q21 和18q11与阅读困难有关。用差异基因表达的方法和采用智力测试的方法得出了同样的结论。然而，这些基因连锁的发现与其他的精神神经病的关系将会给人们留下更多思考的空间。

1.1 DYX1—chromosome 15q21

DYX1位于15q21, 有四个研究小组在他们的两个家族的样本的基因连锁分析研究都有报道[14]。在连锁不平衡的研究中发现，在DYX1的区域使用短串联重复标记获得了约4Mb的基因。在这两个研究中，他们采用的是三人一组的模式，其中两个样本分别来自于加地夫和意大利 [15]，结果表明15q21与ADHD有密切的关系。另外，在164对荷兰的挛生儿的研究中发现ADHD与此区域的关系很大[16]。也许，在DYX1中就是这些风险基因的紊乱促成了他们的阅读障碍。

1.2 DYX2—chromosome 6p21–p22

6p21–p22曾被认为是阅读困难的可疑基因。在音韵学与字的加工和处理研究中发现阅读困难与DYX2相关 [17]。同时，在DYX2的连锁不平衡中也发现DCDC2和K1AA0319两个候补基因[18]。更为有趣的是，在ADHD身上发现了6p21–p22[19]。但是，阅读困难是否与DYX2有更多的关联，还不是很清楚。

1.3 DYX3—chromosome 2p15–p16

通过五个样本连锁分析发现2p15–p16 (DYX3)与阅读障碍有关[20]，但是在个体的研究中却发现与其关系并不大，并且是否是易感的基因区域也还有待证明。

1.4 DYX4—chromosome 6q11–q12

虽然在加拿大和温哥华的样本研究中6q11–q12 (DYX4)被发现[21]，但是更多的学者支持音位学和拼写障碍的说法，对DYX4到目前为止也还没有更多的发现。

1.5 DYX5—chromosome 3p12–q13

3p12–q13 (DYX5)在芬兰的样本和在77个有发音困难的美国样本中被发现 [22]。ROBO1(roundabout Drosophila homolog of 1)证实3p12–q13有很大可能作为阅读困难候补基因的。

1.6 DYX6—chromosome 18p11

在两个独立的样本中，通过数量性状遗传位点的方法18p11（DYX6）被发现[23]。关于字的阅读困难已有很多的发现。后来这个实验被重复的进行，第三个样本是牛津大学提供的，研究发现阅读困难与音素区分方面的问题[23]。但是这个结果却在另外一个研究中被怀疑，来自于两个牛津样本的多变量分析发现，数量性状遗传位点在DYX6中的影响与表型无关[24]。

1.7 DYX7—chromosome 11p15

DYX7仅在温哥华一个样本的研究[25]中被提及，科学家们选择了DYX7作为一个侯选的多巴胺基因受体，发现ADHD可能和多巴胺受体有关[26]。

1.8 DYX8—chromosome 1p34–1p36

1p34–p36是三个研究组在耶鲁和温哥华的研究[27]中发现的，在这些个体的研究中发现了不同表型的阅读障碍，同时，还发现音韵学上的困难对阅读障碍有影响。

1.9 DYX9—chromosome Xq26–q27

Xq27是在荷兰的多个有阅读障碍的家中被发现[28]的。然而，同样的研究在67对有阅读障碍的双胞胎的身上的研究效果却不如期待的那样，仅在牛津的一个样本中发现DYX9与Xq27有关。

2 与阅读障碍有关的其它区域

HGNC报道DYX1–DYX9的区域与阅读障碍有关，同时也报道了一些其它的区域，只是在这些区域没有更多的重复研究。包括与字的阅读[28]有关的13q12和与音韵学的编码缺陷有关的2q22[29]。对于阅读障碍和ADHD将做更进一步的研究。在美国科罗拉多州ADHD的样本中发现了14q32, 13q32 和 20q11[30]。在有ADHD的家庭中还发现 10q11, 16p12 and 17q22[31]。

3 小结

科学家们的研究对于我们从分子生物学方面来认识是什么导致了阅读障碍是很重要的，就目前被叙述的候选基因来看，DCDC2和KIAA0319是比较重要的阅读障碍候选基因。

然而，在将来的研究中还有许多问题有待进一步解决。在这些研究中，要明确阅读障碍是与种群特异起源的不同有关？还是与基因表型的不同有关，以及在众多的候选基因中证实是那一个基因的改变引起的遗传改变？编码区基因的缺失与基因调节和表达有关，有研究提示阅读障碍与患者的大脑皮质神经细胞的迁移和左脑半球的神经细胞活动减少等病理生理有关，用RNA干涉技术发现在胎鼠的大脑皮质中DCDC2和KIAA0319抑制二乙基溴乙酰胺的转移[32]。这个观点同时还在有阅读障碍个体的尸体解剖的脑研究中得到支持，报告称在特定的皮质中发现了畸形[33]。但是，DCDC2 和K1AA0319 在发展性阅读障碍的作用还有待进一步的研究。对易感基因的认识也还有待深入。对此科学家们采用ERP和MRI做了一些研究，这方面的研究对于生物学机制和特殊的基因效应是非常重要的。如果有了详细可靠的临床资料，那么通过特殊的表型来分析阅读障碍的风险基因将成为可能。雌雄混株的表型是相互联系而不孤立的。当然也不是特殊的基因会在系谱中有同等程度的影响。通过一些小样本的研究还不能完全确立基因型和表现型的关系，通过大样本和各种各样的原因的研究来证明基因型和表现型的关系也比较困难。
到目前为止，阅读障碍的分子遗传方面的研究还没有考虑性别因素，从男性和女性的现患率来看也许存在着与性别有关的特殊基因效应。一个令人满意的答案只有在性别因素被考虑的研究中才行，这也是有待进一步解决的问题[34]。确认阅读困难易患基因应该采用分子技术，这些技术也将为观察和治疗同一种阅读障碍的基因表型提供方便。从基因连锁分析的水平上，已经有八个基因座与诵读困难和ADHD有关[35]。这种可疑基因也在伴随有阅读困难和语言缺陷的患者身上得到证明，在阅读障碍的研究中，基因DYX5的重叠连锁已经为普通的基因效应提供了有力的证据[22]。对可疑基因的研究是以基因与基因的相互作用作更进一步的分析，关于此DCDC2和KIAA0319可能是较好的方向[33]。将来研究的目标是基因-环境因素的相互作用，这样将有利于分析外在的危险因素。目前，人们已经意识到了环境因素对发展性阅读障碍的影响，只是还需要一定的时间来证明 [38]。如果这种影响因素是可以调节的，那么在将来对阅读障碍的风险预测和预防将会成为可能。就一般来看关于复杂的遗传病的研究将会随着科技和知识的发展而取得相应的进步，将来的努力方向将是各学科相互交叉和资源共享的大样本研究。