佛罗里达大学的研究人员揭示了强直性肌营养不良症DM（最普遍的成人肌萎缩症类型）背后的分子机制，文章发表在Cell子刊Neuron杂志上。强直性肌营养不良症目前还缺乏有效的治疗药物，该疾病以进程性肌损失和肌无力为标志，同时还伴随有日间过度嗜睡、记忆力下降和智力缺陷。研究人员建立了一个新小鼠模型，这种小鼠具有强直性肌营养不良症的关键性认知和行为症状，将有助于药物治疗的开发。

“这一新动物模型具有脑部强直性肌营养不良症的重要症状，能有助于人们研究该疾病的生物学标志，并可用于检测药物治疗的效果，”文章资深作者佛罗里达大学的Maurice Swanson说。

在此前的研究中，RNA介导的强直性肌营养不良症疾病模型显示，微卫星C(C)TG扩散表达了毒性RNA，进而通过改变MBNL1和CELF1的活性扰乱了剪切过程的调控，使肌肉组织中产生了错误形式的蛋白。这是肌肉DM症状的分子机制，而人们并不了解脑部强直性肌营养不良症的机制是否也与之类似。

在这项新研究中，Swanson针对大脑中的相关蛋白MBNL2进行了研究。研究团队建立了缺乏功能性Mbnl2基因的一种新小鼠模型，与强直性肌营养不良症患者相似，这些小鼠快动眼睡眠REMS增多，学习和记忆力有缺陷。

Mbnl2敲除的小鼠能够表现出强直性肌营养不良症相关的中枢神经系统特征。研究发现，Mbnl2在海马体中的表达量很高，而敲除Mbnl2导致NMDA受体NMDAR突触传导减少，使海马体的突触可塑性受损。研究人员应用了剪切芯片、RNA-seq和HITS-CLIP等技术，发现小鼠中有数百外显子的剪切调节出错。文章提出MBNL2介导的剪切调控受到破坏，导致了大脑强直性肌营养不良症的主要病理学特征。

这一观点也在强直性肌营养不良症患者的大脑组织尸检样本中得到了证实。“我们的研究能有助于人们进一步了解强直性肌营养不良症的致病突变对大脑发育和功能产生的影响及其背后的分子机制，”Swanson说。