大脑保护者——新发现的基因突变也许能预防阿尔茨海默病（来源：NIH/NIA/阿尔茨海默病教育与咨询中心）

最新研究显示，遗传密码中一种罕见的单核苷酸突变可以保护人们免遭阿尔茨海默病的袭击。阿尔茨海默病能夺去人们的记忆，是老年痴呆最常见的病因。新发现的基因突变能够抑制β淀粉样蛋白的形成，这种蛋白片段在患者大脑中沉积，形成特征性的斑块（senile plaques，“老年斑”）。其他研究者表示，这项发现引人注目，但并不出乎意料。实际上，它与目前对阿尔茨海默病的认识是相符的。

新发现的突变影响了一个叫做APP（淀粉样前体蛋白）的基因，其编码的蛋白会分解成包括β淀粉样蛋白在内的多个片段。之前，研究人员已经发现了超过30种APP基因突变，对人类均无益处。有几种突变甚至会增加β淀粉样蛋白的形成，导致阿尔茨海默病的一种严重的、可遗传的类型，携带者在30~40余岁即发病，远早于常见的在70~80余岁发病的“晚发”型。

新突变则似乎与此相反。deCODE基因解码公司（deCODE genetics，总部设在冰岛雷克雅未克）以卡利?斯特凡森（Kari Stefansson）为首的研究人员搜索了1795名冰岛人的全基因组数据，以寻找有保护作用的APP突变。一个单核苷酸突变脱颖而出——在85岁以上的人群中，携带此突变者阿尔茨海默病的发生率比其他人低了7.5倍。进一步的体外细胞实验表明，这种突变干扰了一种分解APP蛋白的酶的作用，使β淀粉样蛋白的产生量减少了40%。斯特凡森及同事在《自然》（Nature）杂志网站上报告了这一结果。

此前已经发现，另外一个基因——APOE2（载脂蛋白E2）等位基因上自然发生的突变能够预防阿尔茨海默病，但斯特凡森表示，新发现的突变尽管更为罕见，却具有更强的保护作用。即使在未患阿尔茨海默病的人群中，它也能防止记忆丧失和其他认知功能的减退。研究人员对冰岛养老机构中数千名老人的认知功能测试结果进行了调查，发现具有这种APP突变的人在80~90余岁时往往比其他人表现得更好。

美国华盛顿大学（ Washington University in St. Louis）研究阿尔茨海默病的遗传学家艾莉森?高特（Alison Goate）说，这项发现支持了目前广为人知的假说，即淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病发生的元凶，“我们早已证实，能够增加β淀粉样蛋白的基因突变会提高发病风险，而从相反方向得到的证据（指那些可以减少β淀粉样蛋白的基因突变降低了发病风险）则强烈表明，这一过程是发病机制的核心。”

近年来，淀粉样蛋白假说受到了一些质疑，因为使用药物或抗体降低大脑中淀粉样蛋白形成量的临床试验效果不佳。然而，现在许多研究人员认为，那些试验失败的原因在于干预得太晚，大脑已经受到了很多不可逆的损害。目前最大的问题是，如果大大提前给药时间，这些药物是否会有效。今年下半年，人们计划在遗传基因上具有早发型阿尔茨海默病倾向的人群中进行一项临床试验，于症状出现之前即给予抗淀粉样蛋白药物，以检验这一假说。

美国宾夕法尼亚大学（the University of Pennsylvania）的分子遗传学家杰拉德?舍伦伯格（GerardSchellenberg）认为，新发现为早发型和晚发型阿尔茨海默病具有相同发病机制的观点提供了支持，使即将进行的临床试验具有了更为重要的意义，“有了这项研究，如果人们在试验中发现了某种能够预防早发型阿尔茨海默病的物质，它很可能对晚发型也有效。”