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Nat Struct Mol Biol:美发现癌症顺铂治疗发生耐受的分子机制
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顺铂及其类似物是目前癌症化学治疗的支柱。1978年,它获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于癌症治疗,现已用于治疗从卵巢癌、子宫癌到非小细胞肺癌等多种癌症类型。

顺铂通过阻碍DNA复制和转录等过程来促使癌细胞凋亡。铂原子与鸟嘌呤的N7共价结合形成1,2链内交联,阻碍DNA聚合酶 (Pol-α , Pol- δ 和Pol- ε )复制而迫使DNA合成停止。

然而,临床上顺铂治疗癌症最大的问题是发生肿瘤耐受。即癌细胞能应付化学治疗时形成的cisplatin–DNA adducts而继续复制DNA,其中DNA聚合酶η(Pol-η)起着决定性的作用。

目前,美研究人员在线发表了题为《Structural basis for cisplatin DNA damage tolerance by human polymerase η during cancer chemotherapy》的研究论文,阐明了人类细胞中的Pol-η是如何耐受顺铂治疗癌症引起的DNA损伤。该研究论文发表在Nature Structural & Molecular Biology 上。

本研究中呈现了人类Pol-η 在铂原子与鸟嘌呤的N7共价结合形成链内交联的对面插入脱氧胞苷三磷酸(dCTP)的分子结构。研究表明Pol- η对 PtGpG的特异性源自一个活性位点,该活性位点允许发生几何学上符合Watson-Crick的PtGpG -dCTP碱基互补配对和容纳DNA损伤,毫无空间位阻。这个特异性被与PtGpG相互作用的Gln38和Ser62和与新生dCTP相互作用的Arg61增强。

该结构不仅为理解人类细胞中Pol-η如何耐受顺铂治疗引起的DNA损伤提供了基础,而且为癌症治疗中抑制剂的设计提供了框架。

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