重组戊肝疫苗是迄今唯一使用大肠杆菌表达系统研制的病毒疫苗，它的成功研制扭转了国际医药界中“原核系统不能用于病毒疫苗研制”的传统认识。戊肝疫苗的问世标志着我国在生物制药原始创新领域取得重大突破。

戊肝疫苗研制

2012年1月11日——一个原本并不特殊的日子，却因一份捷报而注定要被载入史册。科技部在这一天宣布：由厦门大学和养生堂万泰公司联合研制的“重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）”已获得国家一类新药证书和生产文号，成为世界上第一个用于预防戊型肝炎的疫苗。

这是50年来，人类在经受了10余次万人以上的戊肝重大疫情后等来的一份捷报。

14年“磨”出世界第一

戊肝疫苗的成功研发，标志着我国在生物制药原始创新领域取得重大突破，它的面世让中国在基因工程病毒疫苗的原始创新上实现了零的突破。11.3万人、30余万针次的研究显示，该疫苗具有良好的安全性和保护性。

2月28日，疫苗研发团队的核心成员——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任夏宁邵教授，在接受科技日报记者采访时表示：“重组戊肝疫苗是迄今唯一使用大肠杆菌表达系统研制的病毒疫苗。它的成功研制扭转了国际医药界中‘原核系统不能用于病毒疫苗研制’的传统认识。”

“传统的疫苗研制方法主要有两种途径。一种是将病毒放在细胞内进行大量培养、灭活，再辅以佐剂，用这种方法制成的疫苗叫灭活疫苗；第二种是将病原体在体外反复传代，去除其致病性，但保留其免疫原性，用这种方法制成的疫苗叫减毒活疫苗。而我们这次是采用的基因工程技术。” 夏宁邵告诉记者，“与传统灭活疫苗和减毒活疫苗比较，基因工程疫苗的研发不依赖于病原体的培养，因此对于大量尚未建立成熟体外培养技术的病原体也能进行疫苗的研制。在生产过程中，基因工程疫苗完全不涉及病原体，消除了由于病原体灭活不彻底或减毒不完全导致的安全性问题。不仅如此，基因工程疫苗的研发还可通过精心设计的纯化过程实现对生产过程中伴随的各类杂质的高效清除和残余成分的高度可控，降低了由于杂质导致的各类接种副反应的风险，提高了疫苗的安全性和耐受性，同时还能提高不同疫苗生产批次间的均一性。”

从1998年开始，时任国家试剂与疫苗中心主任、厦门大学公共卫生学院院长的夏宁邵便带领着他的团队，着手进行戊肝疫苗的研发。与所有的新药研发一样，重组戊肝疫苗的研发并非一路坦途。

历经14年艰苦研发，由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心和企业的200余名科研人员组成的课题组，在基础研究领域、应用基础研究领域和应用研究领域，取得了保护性抗原识别及结构表征、病毒颗粒组装机制等多项发现成果，并突破了原核表达类病毒颗粒、高效纯化及体外自组装等一系列关键技术障碍，创建出具有多项全球自主知识产权的核心技术体系。

夏宁邵告诉记者，该体系的关键技术已在14个主要国家申请了12项发明专利，对我国发展具有自主知识产权的创新疫苗并高起点地参与国际竞争具有深远意义。基于该体系关键技术，团队研制的另一个疫苗“人乳头瘤病毒16/18型二价疫苗”（宫颈癌疫苗）已经打破了美英技术封锁成为全球第3个、国内第1个获准进行临床试验的宫颈癌疫苗，目前已基本完成Ⅱ期临床试验，初步结果显示该疫苗安全并能刺激人体产生高滴度抗体。

夏宁邵说：“戊肝疫苗是国家工程的成果，也是产学研协同创新的成果。”这份30微克的戊肝疫苗，不仅见证着研发人员的辛劳，同时也记录着我国重大科技专项自主创新的步伐：自2005年起，国家863计划开始对戊肝疫苗项目进行支持，有效地带动了地方、企业投入研发资金近5亿元，其临床研究也被列入“十一五”863计划重大项目中，这为课题组在国内外率先研制成功戊型肝炎疫苗提供了重要支撑。

谈及疫苗研发的前景，夏宁邵显得信心满怀。他的信心来自于国家对这个产业的大力支持：2007年，国家将生物医药确定为“十二五”期间重点发展的战略性新兴产业，尤其是用于应对突发生物事件的疫苗及免疫佐剂等还被列入了公共安全领域生物安全保障方面的优先发展主题。

现阶段疫苗研发应以集成创新为主

作为全国政协委员，中国食品药品检定研究院菌种室主任王国治一直关注着疫苗领域的发展。对夏宁邵团队所取得的成功，他难掩心中的喜悦和激动：“我国能在世界上第一个研发出戊肝疫苗确实非常令人振奋！”

但就国内疫苗研发的整体水平，王国治直言不讳：“我国在疫苗研发领域的基础研究力量还比较薄弱，十个研发有九个都出不了结果。而国家又太过于强调疫苗研发的完全自主知识产权，这与我国目前的疫苗研发水平不相符合。”

“中国的疫苗研发，前期工作几乎都是由大专院校的研究生在做，其可信度和创新性都不够，后期工作也往往跟不上。多数人的研究都以仿制为主，尽管拿了专利，出了蛋白，但真正要作出成果却很难，常常是实验完了，出来一大堆报废产品。”王国治认为，针对我国在疫苗领域现有的研发水平，“在引进国外成熟技术的基础上进行整合创新、集成创新才是这个阶段的重点。”

王国治在考察了发达国家的疫苗生产企业后发现：在疫苗研发上，中国缺的不是硬件，也不是钱，缺的是技术和管理规范。中国对疫苗生产企业的硬件要求比国外更严格，可在软件方面比如管理规范上却放得比较宽。而事实上，疫苗生产过程中，后期主要是规范性管理的问题。

在王国治看来，目前整个疫苗产业还缺少一种系统的协作。他认为，“这与国家在疫苗研发领域和产业规划上缺乏一种整体的顶层设计有关。”

王国治告诉记者，受多种因素制约，国家免疫规划疫苗政府定价总体水平偏低，利润空间较小，以一支重组蛋白类的乙肝疫苗为例，国家定价只有3块多钱每人次，这在一定程度上影响了企业提高产品质量和进行产品升级换代的积极性。而第二类疫苗为市场调节价格产品，流通环节较多，市场价格偏高。

“疫苗产业是关系国计民生的朝阳产业。”对此，王国治建议，国家在制定产业发展策略时，应当充分考虑产业自身的特点和不同的发展背景。在投入上，对与老百姓生命利益息息相关的和研发成本高、失败风险大的一类疫苗，以及人兽共患病的疫苗，国家应当加大扶持力度，而对具有良好发展前景和自主知识产权的二类疫苗，则应当以引导企业生产为主。

加大投入优先发展疫苗产业

对疫苗产业的明天充满同样期待的，还有全球第一支甲流疫苗的生产企业——北京科兴生物制品有限公司的总经理尹卫东。

在甲流肆虐的2009年，尹卫东带领着自己的员工在短短的87天中成功生产出全世界第一支甲流疫苗。在他看来，接种疫苗不但是保护自己的一种措施，同时也是保护他人的一种手段。

“然而目前，人们对接种疫苗的社会认知度却还远远不够。”尹卫东举例说，为了减少老年人群因流感并发症带来的死亡，北京市政府每年都为60岁以上的老人免费接种流感疫苗，然而却只有约50%的老年人进行了自愿接种。

“如果能让老年人接种流感疫苗的百分比从现在的50%提高到80%，老年人因老年病和流感造成的死亡率就会有所降低，这样，实现‘十二五’期间将我国人均寿命提高1岁的目标就会立竿见影。”尹卫东说，“但如果没有疫苗产业的发展就提供不了这样的服务。疫苗产业不仅具有技术高附加值的特性，而且还能节省资源和能源，对整个经济社会的发展具有保驾护航的作用，应该得到优先发展。”

作为一个企业家，尹卫东对疫苗产业的前景非常看好，同时，他也有着不为人知的担忧和顾虑：疫苗研发实现产业化之后，国家如何使用这种疫苗决定了疫苗使用的范围和方向。而在现行的政府采购“双信封”机制中，却常常出现重价格信封、轻质量信封的现象。

对此，尹卫东有些无奈：疫苗研发本身具有不确定性，企业自身控制风险的能力就较小，而实现产业化需要有除技术以外的生产要素的巨大投入，包括产业化基地的建设等都是必不可少的投资，如果国家在生产要素的政策上不加以扶持，这个战略性新兴产业就很难得到进一步发展，最终只会让外国的企业和资本乘虚而入。（记者 罗朝淑）

■科技热词

基因工程疫苗

基因工程疫苗是用基因工程方法或分子克隆技术，分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核系统使表达出该病原的保护性抗原，制成疫苗，或者将病原的毒力相关基因删除掉，使成为不带毒力相关基因的基因缺失苗。包括多肽或亚单位疫苗、颗粒载体疫苗、病毒活载体疫苗、细菌活载体疫苗、基因重配疫苗以及基因缺失疫苗如乙肝疫苗等。

【延伸阅读】

我国科学家发明流感疫苗株快速选择新技术

当流感来袭时，如何尽快发现流感病毒的变异程度，从而快速选择合适的病毒制造疫苗至关重要。据新华社消息，在国家“十一五”传染病重大科技专项和国家自然基金委国家杰出青年基金的支持下，我国科学家经过研究，发明了一种可以快速选择流感疫苗株的技术，为更快制备疫苗、防控流感提供了新方法。

这项研究成果近日以在线方式发表在《自然·通讯》杂志上，并被选为“亮点文章”。

流感是严重威胁人类健康的传染病，每年季节性流感的流行和传播会导致全球5％至15％的人群感染。目前，预防和控制流感最有效的方法是接种流感疫苗。由于流感病毒变异速度极快，流感疫苗的有效性主要取决于能否及时准确地使用与流行病毒相匹配的流感疫苗株。如何发展新技术，提高流感疫苗株推荐的及时性和准确性，是目前流感防控中亟须解决的科学难题。

2010年起，中国疾病预防控制中心国家流感中心被世界卫生组织正式任命为全球第5个流感参比和研究合作中心，和位于美国、英国、澳大利亚和日本的4个合作中心共同负责每年流感疫苗株的选择和推荐工作。

为解决流感疫苗株推荐这一难题，国家流感中心舒跃龙课题组和中国科学院生物物理研究所蒋太交课题组先对流感病毒主要抗原的表面蛋白进行基因测序，获得了大量基因序列数据，再结合蛋白的结构和物理化学特征，发展出了一种新的计算方法，可以实时发现流感病毒的变异程度，快速准确选择流感疫苗株，解决了现有技术耗时太长的问题，为中国乃至全球流感疫苗株推荐和防控提供了更为科学的技术方法。

疫苗国际化：再难也要走下去

北京科兴生物制品有限公司疫苗生产线

时至今日，国内没有一家疫苗生产企业通过世卫组织的预认证，也就是说，国产疫苗只能“挨家挨户”地以赠送或逐一国家注册的方式出口。去年3月1日，国家疫苗监管体系通过世卫组织评估，国内疫苗生产企业从那一天开始有资格申请“国际通行证”。

去年10月28日，华兰生物疫苗有限公司向世卫组织提交了季节性流感疫苗的预认证申请；今年1月18日，中国生物技术股份有限公司成都所也正式递交了乙型脑炎减毒活疫苗申请。尽管预认证能否获批依然是个未知数，但前期缜密而繁琐的准备工作已经让两家企业发出这样的感叹：疫苗国际化之路相当艰难。

两家企业申请预认证过程的一大感受是，如果某产品想通过预认证，必须在该产品研发之初就严格按照世卫组织指南的步骤去做。目前国内很多企业的管理与预认证要求有一定差距，因此预认证的准备时间一般会超出判时间1倍以上。

在预认证标准中，中国企业最发愁的是临床数据。根据世卫组织要求，疫苗生产企业不仅要提供本国的临床数据，还要提供其在不同地理区域、不同人群中的临床数据，甚至同一种疫苗对于早产儿、营养不良儿童、免疫缺陷儿童、患有其他疾病儿童的不同作用等。日前，华兰疫苗有限公司就接到世卫组织的回复，要求进一步完善申请材料中的临床研究报告。

而疫苗生产企业的员工行为习惯和思维方式的转变也是一个难题。以车间灯泡坏了为例，员工通常的思维是直接换一个，而按照世卫组织要求，首先应请质量部评估，换灯泡对产品质量有没有影响；如没有，请工程部换灯泡；再请质量部评估，确定没问题后，才可以继续生产。

“通过预认证的程序繁琐，工作量大，涉及企业软件、硬件等各个方面，但这个过程也恰恰能够显著提升企业的市场竞争力。”业内人士表示，虽然现在我国申请企业只有两家，但以后肯定会更多。

【我有提案】

通过战略联盟推进疫苗研发体系建设

王国治 全国政协委员、中国食品药品检定研究院菌种室主任

要推动我国疫苗研发和产业化的发展，首先需要增强疫苗的研发实力。通过产业技术创新战略联盟等形式，加快推进产学研协同创新的疫苗研发体系建设，强化实验室研究、新产品试制、产业化开发之间的有效衔接。加强病原学和免疫学应用基础技术研究，加快疫苗相关实验室生物安全能力建设。整合利用现有科技资源，推进疫苗研发基地建设，充分发挥技术平台支撑作用，通过填平补齐消除薄弱环节，提升疫苗研发能力。加大联合攻关力度，突破急需的关键技术，努力实现疫苗研发工程化、产业化。推进研发成果的产业化，加快实现部分现有疫苗品种的升级换代。加强重大、新发传染病疫苗的研发及其评价支撑体系建设。积极推动关键技术的引进消化再创新，重点突破大规模培养和纯化等技术及装备瓶颈。

其次需要提高疫苗的产能和质量。支持相关企业增加产能、提高标准、建设生产线。着力解决第一类疫苗产能不足、生产线单一及产品更新换代问题；引导鼓励第二类疫苗生产企业适度扩建新型疫苗及现有疫苗产能；加大对优势企业扶持力度，支持其兼并重组，推进规模化、集约化生产。

另外，国家还需要提高对人兽共患病的防控能力。加强人兽共患病的动物接种免疫，提高疫苗质量和供应能力。

政府加大扶持疫苗企业和研发人员

夏宁邵 厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任

在当今国际高科技竞争白热化的大环境下，国家的决策也将对一个产业将起到至关重要的推动作用。在引导优秀科技人员聚焦于自主创新研究，引导优秀企业、资金和优质资源聚焦于拥有自主创新核心技术的项目并带动一系列相关产业链的共同发展，引导社会各方面逐步形成有利于产业结构优化和可持续性发展的良好氛围上，国家作出的决策具有举足轻重的影响。

疫苗产业是一个事关广大民众健康的政府高度监管产业，其产业发展受政府监管方式方法和行政效率的影响极大。如何切实把握保障安全和加快国产疫苗新产品上市审批速度、促进产品迅速推广之间的“度”，需要政府有关职能部门时时关注、独立思考。

当前我国疫苗行业面临着多个跨国企业对高端产品全方位挤压、对优质人才和成果“釜底抽薪”、对有威胁竞争项目多方压制阻碍等种种不利局面，迫切需要各级政府对国内企业和研发人员的大力扶持和帮助。

企业是实现创新价值的主体

尹卫东 北京科兴生物制品有限公司总经理

创新疫苗的研发是一个长周期、高投入、高风险的系统工程，不仅包括大量的科技攻关，还包括厂房车间建设审批、生产控制、新药申报和药政管理等大量的科研之外的重要事务，因此需要科研人员与企业的紧密协作和分工负责。企业在其中扮演着实现创新价值“主体”的角色，包括资金投入的主体、产业化设备设施建设的主体、药政审批事务的主体、生产和质量控制实施及责任承担的主体、产品推广并实现商业价值的主体、研发团队维持和发展的主体、创新研发氛围维护的主体、法律责任承担的主体等角色。在推动产业发展过程中，企业应对创新的难度和风险有充分的认识，建立自己的进展跟踪和风险评估能力，由此在“坚持”和“放弃”间做出自己的理性抉择；应对科研规律、科技人员的心理需求有恰当的了解，并努力创造及维护有利于灵感迸发和踏实验证的创新研发氛围；应秉持平等合作、互利共赢的战略伙伴理念，对科技人员和研究机构有充分的尊重、理解，切实与研究机构及研发团队建立并发展紧密的长期战略合作关系。在企业生产要素的投入上，政府应该加大相应的扶持力度。